照亮整个蛋白质宇宙：DeepMind“顺手”放的大招，要一举攻克渐冻人症

文/杜晨

如果能够进一步了解核孔蛋白，我们就有可能找到根治渐冻人症的答案。

然而想得到这个答案并不容易：核孔复合体由超过1000条30多种不同的核孔蛋白组成，这些蛋白质以极其复杂的方式相互交错在一起；更别提单条蛋白的大小可能只有数纳米，即便通过最先进的显微镜技术也很难进行有效的观察，给生物学者造成了极大的障碍。

2019年，刚加入哈佛大学吴皓实验室的 Pietro Fontana，就领到了核孔蛋白这个天文级难题。

他不是第一个尝试吃螃蟹的人，前人在这件事上已经用尽了各种研究手段，付诸数十年的心血。但是 Fontana 有强援在手：AlphaFold，由英国人工智能科研公司 DeepMind 开发的蛋白质预测模型。

没过多久，在 AlphaFold 的帮助下，Fontana 的研究就取得了关键性的进展：他们不仅成功预测出了之前没有被探究清楚的一批核孔蛋白的结构，还首次绘制出了核孔复合体的胞质环 (cytoplasmic ring) 的模型图。这一研究在今年刚刚获得《科学》期刊刊登。

AlphaFold 协助预测的核孔蛋白组成的胞质环 图片来源：DOI: 10.1126/science.abm9326

这一历史性的生物信息学突破，为攻克像渐冻人症等罕见、难治的神经退行性疾病疾病，重新点亮了希望。

“我认为 AlphaFold 已经完全改变了结构生物学，” Fontana 表示。

有意思的是，这么个如此重要的发现和研究，其实对于 AlphaFold 来说倒像是一件“顺手”的事。

蛋白质数据库实现千倍扩容，成为“蛋白质宇宙”

这么说是因为：截至目前地球上已知的所有生物总共2.14亿种蛋白质，其结构都已经被 AlphaFold 预测出来了。

值得一提的是，DeepMind 的研究进展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已经远超“令人震惊”的水平。

首先，去年该公司首次发布并开源了 AlphaFold 模型，当时它只预测出了人类的98%，以及其它大约1万种生物的部分蛋白质，条数只有100万左右——当时这一研究已经入选了《自然》年度十大科学事件。

仅一年后，这个数据库就实现了200倍扩容：

图片来源：DeepMind

更厉害的是，现在这个数据库已经覆盖了动物、植物、细菌、真菌等几乎所有已经被科学记录的物种，总计大约100万种。其中80%的的预测结构结果的置信度已经足以支持研究实验的水平，更是有35%的结果置信度为高。

图片来源：DeepMind

此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白质结构预测数据库”，和之前人类手工测量的数据库相比，更是实现了1000倍的扩容。在此之前通过标准实验方式测量出的蛋白质结构，都存放在“蛋白质数据银行” (PDB) 计划的数据库里，今天这个数据库的条目只有19万条。

这简直是为结构生物学，生物信息学、医药开发等领域，送上了一份惊天大礼包——更别提数据库还是完全免费、开放、可搜索的：

这一最新版的 AlphaFold 数据库，可以说其中超过99%的蛋白质结构在此之前都是未知的。而现在人类对于蛋白质结构的知识突然获得了200倍的增长，可想而知未来的更多生物学和医学进展将会更加频繁，许多肆虐几百年的疾病有望得到“根治"，许多存在了几十年的生物学难题也将得到破解。

斯克里普斯研究所（世界顶级医学研究机构）创始人 Eric Topol 直言：

“AlphaFold 照亮了几乎整个蛋白质宇宙。”

几分钟破解世界级生物难题

很多细菌都能引发人类疾病，为了压制细菌人类发明了抗生素。然而作为一种微生物，细菌自己能通过自然选择进化的方式获得抵抗抗生素的能力。结果就是一些人们以为“无害”的，已经被攻克的病原体，突然就重新成为了人类的大敌。比如麻风病，接种疫苗只有有限预防效果，现在仍然在全球传播，感染数十万人，且需要长期服药治疗。

而两位来自美国科罗拉多大学博尔德分校的生物学家，希望通过最“治本”的方式试图解决抗生素抗药性。该校生物化学系教授 Marcelo Sousa 透露，他们的研究目标是定位到那些促使产生抗药性的酶链，了解这些酶的蛋白质结构，然后进行“定点精确打击”。

然而分离和提纯这些酶已经非常艰难，就算提纯出来，研究者发现想要了解它们的结构更是难上加难。

由于预测蛋白质结构的工作，在过去需要通过X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验室技术，基本上只能人工进行，Sousa 等人在这一研究上已经花了十年的时间，不知道还要多久——如果不是因为 AlphaFold 的出现。

研究团队成员 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel 图片来源：DeepMind

通过 AlphaFold 提供的基准预测模型，结合团队已经从提纯的酶晶体上获得的数据，团队在这些酶的序列和结构预测上大获成功。在 AlphaFold 的帮助下，不仅预测速度有了极大提升，预测结果的准确程度更是十分准确。

“这个难题花了我们10年的时间都没有做到，现在居然只用30分钟就解决了，”Sousa 对 AlphaFold 赞叹不已。接下来，团队可以继续通过 AlphaFold 预测出的结果，进一步研究这条酶链在抗药性形成中所扮演的角色，并且找到突破口。

“我们已经了解了这个链条当中的各种酶，现在我们只要能够打破其中一环，就可以破解整个抗药性的难题，”研究人员 Megan Mitchel 表示。

Sousa 则表示，AlphaFold 将对新药发现带来巨大的积极效果。

Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 预测出的目标酶蛋白质结构 图片来源：DeepMind

这只是 AlphaFold 将要帮助解决的一件“小事”。据 DeepMind 透露，目前全球已经有超过50万研究人员在使用 AlphaFold 数据库，这些前所未有的蛋白质结构预测数据，已经被用于寻找包括渐冻人等不治之症的治疗方案、彻底解决麻风病和血吸虫病的肆虐、发现新药、保护种植业、开发高效降解塑料垃圾的杀手锏等。

“我们希望这个数据库能够帮助无数更多的科学家，并且在科学探索上开启全新的道路，”DeepMind 创始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，

“就像数学是物理学的完美解释语言一样，我们相信 AI 是应对生物学复杂动态问题的完美工具。”

附录：AlphaFold 大事记

以下内容均来自于 DeepMind 网站：

2016年：一个队伍成为明星，另一个队伍开始组建

当年，DeepMind 的围棋 AI 程序 AlphaGo 在首尔的一场挑战赛中，击败了传奇的围棋选手李世乭。在 DeepMind 公司内部，这一关键性事件证明了该公司的 AI 技术已经足够先进，有可能应用到解决其它科学挑战当中，比如蛋白质折叠这一存在了50年的挑战当中。

不久之后，DeepMind 就在内部建立了一个小型团队，开始尝试使用深度神经网络技术进行蛋白质结构预测。

图片来源：DeepMind

2018年：AlphaFold 性能的首次公开测试

AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白质结构预测比赛中排名第一，相关的方法随后发表在《自然》期刊上。DeepMind 在内部扩充了 AlphaFold 团队，正式开始了打造这个创新的新系统。

图片来源：DeepMind

2020年：解决了生物学50年难题

AlphaFold 在 CASP14 蛋白质结构预测比赛中再次以三倍的巨大优势胜出，并且准确性已经接近于X射线晶体衍射、冷冻电镜等标准实验方法。更厉害的是，在这次比赛上，AlphaFold 得到 CASP 举办方认定，破解了50年都未曾解开的蛋白质折叠难题。《自然》期刊直接评价这一事件“改变了一切”。

同年12月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 项目主管 John Jumper 公开承诺，将对外开放 AlphaFold。

图片来源：CASP

2021年：一边创造历史，一边全面开源

DeepMind 在去年兑现了开放 AlphaFold 的承诺。该公司在《自然》发表论文，公开了 AlphaFold 研发过程中采用的详细方法，并且开源了相关代码，提供了60页详细补充资料。

去年7月， DeepMind 再次发表论文，展示 AlphaFold 已经成功预测了整个人类蛋白质组。这一发表让已知的高置信度人类蛋白质结构数量翻了一倍。该公司和欧洲分子生物学实验室 (EMBL-EBI) 合作公开了数据库，包括人类蛋白质组以及另外20种模式生物（受到广泛研究的生物）的蛋白质组，总共超过35万条。

图片来源：DeepMind

去年10月，DeepMind 发布了一个修改版的子模型，名为“AlphaFold-Multimer”，抓木门用于蛋白质复合物的结构预测。随后在11月，该公司将相关子模型代码整合到 AlphaFold 二代代码当中，显著提高了多链蛋白质结构的预测准确度。

同年12月，DeepMind 向 AlphaFold数据库当中增加了超过40万条蛋白质结构。

2022年：数据库持续几何级增长

今年1月，DeepMind 宣布已经有超过30万研究者使用了 AlphaFold数据库，并且添加了超过27个蛋白质组，总计超过19万条蛋白质结构预测数据。这次添加的重要性在于其中17个蛋白质组都和被忽视热带疾病有关，影响全球十多亿人。

7月（本次），DeepMind 将 AlphaFold 数据库从近100万条扩展到2.14亿条，覆盖了人类已知的绝大多数蛋白质（也即 UniProt 蛋白质数据库的大部分内容）